Trattamento potenziale per i neonati con encefalopatia ipossico-ischemica: Inibizione dell'ossido nitrico sintasi

L'encefalopatia ipossico-ischemica è un tipo di danno alla nascita che si verifica quando il cervello del bambino rimane privo di sangue ossigenato nel periodo intorno alla nascita. E' una delle principali cause di danno neurologico nei neonati a breve e medio termine e determina circa il 25% dei decessi durante il periodo neonatale.

Persino brevi periodi di privazione dell'ossigeno possono causare l'encefalopatia ipossico-ischemica. Tuttavia, il danno cerebrale a lungo termine non è il risultato di un singolo evento - piuttosto, l'insulto iniziale scatena una reazione a catena che si sviluppa verso l'esterno dal sito primario di asfissia: le cellule vengono lesionate, muoiono e rilasciano certe sostanze che sono tossiche alle altre cellule.

Un trattamento chiamato ipotermia terapeutica può rallentare questo processo di lesione, permettendo al cervello del bambino di guarire e minimizzando la diffusione del danno. L'ipotermia terapeutica può ridurre gli esiti negativi, come la morte, la paralisi cerebrale infantile, la perdita dell'udito e altri disturbi neuromotori dal 60 al 45%. Nei paesi ad alto reddito, fornire ipotermia terapeutica è uno standard di cura per l''encefalopatia ipossico-ischemica da moderata a grave. Tuttavia, tale terapia deve iniziare entro sei ore dalla nascita (o dall'evento di privazione dell'ossigeno), che spesso non si verifica se i medici non riescono a riconoscere rapidamente i segni di 'encefalopatia ipossico-ischemica o non sono in grado di trasportare il bambino in una struttura in grado di somministrare la terapia.

L'ipotermia terapeutica non è sufficiente: l'inibizione della NOS potrebbe essere d'aiuto?

Sono necessari ulteriori trattamenti per a) integrare l'ipotermia terapeutica e b) servire come opzione di trattamento di prima linea quando l'ipotermia terapeutica non è fattibile. Alcuni ricercatori hanno proposto che l'inibizione dell'ossido nitrico sintasi (NOS) potrebbe fornire benefici neuroprotettivi nei bambini che hanno subito lesioni ipossico-ischemiche. Il NOS è un enzima sovraregolato dopo un evento ipossico; certe isoforme quindi contribuiscono alla perdita neuronale.

Laurent Favié e colleghi, nei Paesi Bassi, hanno recentemente pubblicato una revisione della ricerca sull'inibizione NOS in modelli animali, al fine di valutare l'efficacia di questo trattamento e identificare un composto (o composti) inibente che potrebbe essere utilizzato in studi clinici futuri. Favié et al. (2018) hanno cercato la letteratura utilizzando database di EMBASE, Medline, Cochrane e PubMed, e hanno trovato 26 studi sull'inibizione NOS in ratti, suini, pecore e conigli.

Risultati: Inibizione combinata di NOS neuronali e possibilità di NAS inducibili

Utilizzando parametri istologici, biochimici e neurocomportamentali, gli autori hanno dimostrato che l'inibizione della NOS ha qualità neuroprotettive in vari modelli animali. Ritengono che la strategia più promettente per gli studi clinici nei neonati umani sia l'inibizione selettiva sia di NOS neuronali (nNOS) sia di NOS inducibili (iNOS), e che l'inibizione della NOS endoteliale (eNOS) dovrebbe essere evitata. Dopo una lesione ipossica, l'eNOS è in realtà molto importante per mantenere il flusso sanguigno polmonare e prevenire l'ipertensione polmonare. Gli inibitori non selettivi potrebbero anche bersagliare eNOS, che potrebbe neutralizzare i benefici dell'inibizione di nNOS e iNOS.

Conclusioni e limiti

Favié et al. raccomandano che le sperimentazioni sull'inibizione di nNOS e iNOS esaminino la sicurezza e l'efficacia di questo approccio combinato, nonché se i suoi effetti siano specifici per il sesso. Essi osservano che le femmine sono generalmente meno suscettibili alle lesioni cerebrali e che ci sono prove che la 2-iminobiotina (2-IB), un inibitore di nNOS e iNOS, offra benefici neuroprotettivi nei ratti femmina, ma non nei ratti maschi (Nijboer et al. 2007, come citato in Favié et al.).

Gli autori riportano alcune limitazioni della loro ricerca. Innanzitutto, gli studi utilizzati erano di qualità bassa e moderata - non potevano essere particolarmente selettivi a causa della scarsità di dati. Inoltre, c'era molta variabilità nei metodi, nelle specie usate, ecc. Sebbene tutti questi modelli animali presentino alcune somiglianze con gli esseri umani in termini di sviluppo del cervello, è difficile fare confronti diretti tra le specie. Inoltre, molti degli studi esaminati hanno rilevato che l'inibizione della NOS era efficace solo quando somministrata prima che l'animale fosse privo di ossigeno (per ragioni etiche, questo tipo di trattamento sperimentale non è possibile negli studi clinici sull'uomo) o molto poco dopo (il che può essere difficile negli studi clinici se i medici non sono tempestivi nella diagnosi di encefalopatia ipossico-ischemica). Non ci sono dati sulla somministrazione ritardata, quindi questo trattamento potrebbe non estendere necessariamente la finestra temporale per prattraverso l'ipotermia terapeutica. Tuttavia, l'efficacia può essere dipendente dalla dose e potrebbe interagire con altri trattamenti; Favié et al. raccomandanno che gli studi clinici utilizzino un regime di dosaggio ripetuto e testino l'inibizione NOS sia con che senza ipotermia terapeutica. Osservano che alcuni studi attualmente nella fase II possono far luce su questi fattori (NTR5221, NCT01626924, EudraCT2015-003063-12).

Letture correlate sul trattamento dell'encefalopatia ipossico-ischemica

Fonti

  • Favié, Laurent, et al. “Nitric Oxide Synthase Inhibition as a Neuroprotective Strategy Following Hypoxic–Ischemic Encephalopathy: Evidence From Animal Studies.” Frontiers in Neurology 9 (2018): 258.
  • Nijboer, Cora HA, et al. “Gender-Specific Neuroprotection by 2-Iminobiotin after Hypoxia—Ischemia in the Neonatal Rat via a Nitric Oxide Independent Pathway.” Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 27.2 (2007): 282-292.

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